Gibt es unterschiedliche Verlaufsformen der MS?

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Am vergangenen Donnerstag gab es wieder mal einen Online-Vortrag der Marianne-Strauß-Klinik (MSK), diesmal von Ingo Kleiter, dem ärztlichen Leiter der Klinik, einem der erfahrensten MS-Ärzte in Deutschland.

Es gibt etwa 8-9 mal pro Jahr solche Online-Vorträge der MSK. Das Niveau ist recht unterschiedlich. Diesmal war es ein “Hochkaräter”. Wir waren etwa 100-150 Online-Teilnehmer(innen). Den Vortrag findet man hier:

https://register.gotowebinar.com/recording/6509367666504334848

Man muss Vor- und Nachnamen angeben sowie eine Mail-Adresse. Dann kann man sich die Aufzeichnung anschauen. Eine Gesamtübersicht der Vorträge findet man hier:

https://www.ms-klinik.de/de/klinik/veranstaltungen.html

Ein Interview mit Herrn Kleiter, in dem er die MSK und ihr Konzept vorstellt, findet man z.B. hier:

Jetzt aber zum Vortrag und dem Thema selbst. Ich kann es hier erst mal nur anreissen. Gern kann ich bei entsprechenden Nachfragen mehr dazu erzählen.

Der Vortrag stand unter dem Titel “Gibt es unterschiedliche Verlaufsformen der MS? Warum MS als eine Krankheit angesehen wird und die Einteilung in schubförmig oder progredient nicht mehr zeitgemäß ist.” - und war schlicht und einfach revolutionär.

Herr Kleiter vertrat die Ansicht, dass inzwischen in der neurologischen Fachwelt die Überzeugung sich entwickelt habe, die Einteilung in RRMS, SPMS und PPMS sei überholt. Er verwies dabei mehrfach auf Gavin Giovannoni und sein Konzept der “smouldering MS”, also der MS als einer schwelenden Neuroinflammation, das dabei sei, sich als Erklärungsmuster durchzusetzen. Dementsprechend erwartet Herr Kleiter, dass in den nächsten Jahren die Leitlinien der MS sich grundlegend ändern werden und die verschiedenen Typen der MS künftig als eine Krankheit gesehen werden. Das würde natürlich auch den Zulassungsprozess von MS-Medikamenten komplett verändern, da bisher Studien und Zulassungen explizit für RRMS, SPMS und PPMS erfolgen.

Insbesondere sieht er in diesem Zusammenhang eine große Relevanz und Chance in den den sog. BTKI (Bruton-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren), von denen derzeit einige in Phase-2- und Phase-3-Studien getestet werden. Hier rechnet er mit ersten Zulasungen bereits Ende 2025 / Anfang 2026.

Michael

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Ist das wirklich für alle ein neues Thema? Ich glaube zumindest nicht für diejenigen, die sich in den vergangenen Jahrzehnten mit dieser Frage ernsthaft beschäftigt hatten.

Es ist eigentlich hinlänglich bekannt, dass eine solche Unterscheidung Initial künstlich gemacht wurde, um die ersten klinischen Studien von Prof.Jacobs in Buffalo für die Zulassung von Betaseron in 1993 bei MS zu beschleunigen.

Die Zulassung basierte ja schließlich auf der nachgewiesenen Wirksamkeit in der Untergruppe: „Patienten mit schubförmigem Verlauf“, weil damals sonst keine machbaren primären Studienendpunkte möglich gewesen wären.

Alles was hinterher nunmal erfolgt ist, war eher ein „Reverse Engineering“ der Krankheit auf vorhandene oder in der Entwicklung befindliche Therapie Optionen.

Es wäre jedenfalls eigentlich die Aufgabe der nachfolgenden Forscher bzw der Patienten Organisationen, das Gesamtbild dieser Krankheit komplett wieder zusammen zu bringen und nicht nur irgendwie mit dem Finger auf Prof. G. zu zeigen als ob das dessen Hypothese sei, „die endlich mal validiert werden sollte“.

Wie dem auch sei, was würde so eine Zusammenlegung der Formen überhaupt mit sich bringen?

Zum einen wohl, dass in manchen Ländern endlich einfach nur von „Verlaufstherapien“ und nicht von „Therapien für XY aber nicht für Z“ geredet wird.

Inwiefern das den allgemeinen Zulassungsprozess an sich ändern würde, wäre wohl noch unklar. Es hat in den vergangenen Jahrzehnten keine nennenswerte Veränderung der primären Studien Endpunkte bei MS Zulassungsstudien gegeben und sowas wie NEDA-3 bei X+5 Jahren ist nach wie vor bei der aktuellen Pipeline unrealistisch.

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Ist das wirklich für alle ein neues Thema? Ich glaube zumindest nicht für diejenigen, die sich in den vergangenen Jahrzehnten mit dieser Frage ernsthaft beschäftigt hatten.

Sicherlich nicht für dich oder mich oder manche andere medizinisch informierte MS-Betroffene.

Aber dass das inzwischen im Mainstream der MS-Organisationen und ihrer Vertreter weltweit angekommen ist (oder dabei ist anzukommen): das hat mich schon überrascht. Im Nachgang habe ich einen ECTRIMS-Beitrag (kein Vortrags-Manuskript, sondern eine Veröffentlichung des ECTRIMS-Boards; Neurodegeneration in MS: A race against time | ECTRIMS) mit ähnlicher Ausrichtung gefunden, Äußerungen des UKE-Immunologen Manuel Friese (Leiter des Instituts für Neuroimmunologie und MS), natürlich von Gavin Giovannoni und weiteren, die auch alle in diese Richtung gehen.

Unabhängig davon, was ich persönlich meine, finde ich das schon zumindest “sehr beachtenswert”, wenn auf breiter Basis ein Umdenken im Gang ist. Und es geht ja nicht nur um die Frage “1 Krankheit oder mehrere Krankheiten”, sondern auch um das dahinterliegende geänderte Verständnis (Stichwort z.B. “smouldering MS” - ohne jetzt im Detail zu versuchen, aktuell noch gültige Lehrmeinung und mögliche künftige offizielle Lehrmeinung gegeneinander abzugrenzen).

Michael

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Bemerkens - und sehenswertes Video.
Wirklich spannend fand ich die grafische Darstellung der 3 Immunphänotypen.
Ich habe mich schon vor Jahren gefragt warum MS-Therapien nicht anhand von
Blutwerten bestimmt werden.
Naja, damals war man noch nicht so weit.

Hier eine Ausarbeitung mit GPT o1 Pro im Projekt-Modus!!!

Überblick
Die Abbildung in Minute 43 zeigt eine Einteilung von MS in verschiedene Immunphänotypen, die grob in drei Hauptgruppen unterteilt werden:

  1. „CD4-T-Zell“-Typ
  2. „CD8-T-Zell“-Typ
  3. „NK-Zell“-Typ

Dabei werden – stark vereinfacht – unterschiedliche Muster in der Immunantwort sichtbar, die sich anhand der dominierenden Zellpopulationen und der Expression bestimmter Zytokine und Oberflächenmarker unterscheiden. Im Folgenden eine Zusammenfassung der wichtigsten Zelltypen und ihrer Bedeutung für MS sowie ein Ausblick, wie Therapien darauf abgestimmt werden könnten. Abschließend werden notwendige Blutuntersuchungen besprochen.

1. Wichtige Zelltypen in der Multiplen Sklerose

1.1 CD4^+ T-Zellen

  • Funktion:
    • CD4^+ T-Helferzellen koordinieren andere Immunzellen durch die Produktion verschiedener Zytokine.
    • Die Subtypen Th1 und Th17 spielen bei MS eine zentrale Rolle in der pathologischen Entzündungsreaktion, indem sie etwa Mikroglia und Makrophagen aktivieren und die Blut-Hirn-Schranke schädigen können.
  • Bedeutung für MS:
    • Ein Teil der MS-Patienten zeigt eine ausgeprägte „T-Helfer-getriebene“ Entzündung, oft erkennbar an einem hohen Th17-Anteil, der besonders aggressiv gegenüber Myelinscheiden vorgeht.

1.2 CD8^+ T-Zellen

  • Funktion:
    • CD8^+ T-Zellen (zytotoxische T-Lymphozyten) sind vor allem für die Abtötung virusinfizierter Zellen und anderer „veränderter“ Zellen zuständig.
    • In MS-Läsionen findet man häufig viele CD8^+ T-Zellen, die direkt Oligodendrozyten und Neuronen schädigen können.
  • Bedeutung für MS:
    • Bei manchen Patienten scheint die CD8^+ vermittelte Zytotoxizität eine überproportional große Rolle zu spielen.
    • Langfristige Schäden am Myelin und den Axonen lassen sich in Zusammenhang mit dieser zytotoxischen Aktivität bringen.

1.3 NK-Zellen (Natürliche Killerzellen)

  • Funktion:
    • NK-Zellen erkennen und zerstören infizierte oder maligne veränderte Zellen, ohne dass eine Antigenpräsentation nötig ist.
    • Sie können jedoch auch regulierende („immunmodulatorische“) Funktionen übernehmen, beispielsweise indem sie andere Immunzellen beeinflussen.
  • Bedeutung für MS:
    • Erhöhte oder veränderte Aktivität bestimmter NK-Zell-Subpopulationen kann sowohl protektiv (indem sie autoreaktive T-Zellen bremsen) als auch schädigend wirken.
    • Bei einem „NK-Zell-Typ“ geht man davon aus, dass diese Zellen wesentlich an der Entstehung oder Aufrechterhaltung der chronischen Entzündung beteiligt sind – oder aber, dass ihr Fehlen/Fehlverhalten das Ungleichgewicht im Immunsystem begünstigt.

1.4 B-Zellen

  • Funktion:
    • B-Zellen sind für die Produktion von Antikörpern zuständig und agieren als Antigen-präsentierende Zellen, die T-Zellen weiter anregen können.
    • Zudem produzieren sie pro-entzündliche Zytokine.
  • Bedeutung für MS:
    • B-Zellen und ihre Antikörper werden inzwischen als zentrales Element der MS angesehen (z. B. oligoklonale Banden im Liquor).
    • Viele moderne Therapien (z. B. Ocrelizumab) zielen daher auf B-Zellen ab.

1.5 Dendritische Zellen, Makrophagen/Mikroglia & weitere

  • Funktion:
    • Dendritische Zellen initiieren und steuern T-Zell-Antworten.
    • Makrophagen und Mikroglia sind zentrale Effektorzellen des angeborenen Immunsystems im ZNS, die Myelin abbauen, Zytokine ausschütten oder – in günstigem Fall – Reparaturprozesse unterstützen können.
  • Bedeutung für MS:
    • Eine dysregulierte Kommunikation zwischen angeborener und adaptiver Immunantwort kann den Krankheitsprozess aufrechterhalten.
    • Je nach Immunphänotyp der MS spielen diese Zellen eine mehr oder weniger dominante Rolle.

2. Wie lassen sich Therapien an die verschiedenen Immunphänotypen anpassen?

  1. „CD4-T-Zell“-dominierter Typ
  • Therapieoptionen:
    • Immunmodulatoren, die gezielt die T-Helferzell-Aktivierung oder -Wanderung ins ZNS unterbinden (z. B. Natalizumab zur Blockade von VLA-4, Fingolimod als S1P-Rezeptor-Modulator, Teriflunomid zur Reduktion aktivierter Lymphozyten).
    • Anti-IL-17-Antikörper (in der Forschung) könnten besonders bei Th17-dominierter Pathogenese interessant sein.
  • Ziel:
    • Inflammationskaskade eindämmen, um schwelende Entzündungen zu verringern.
  1. „CD8-T-Zell“-dominierter Typ
  • Therapieoptionen:
    • Substanzen, die eine starke (ggf. breitere) Immunsuppression bewirken, damit die zytotoxische Komponente reduziert wird (z. B. hochwirksame monoklonale Antikörper).
    • In Studien wird u. a. versucht, durch spezifische Zelltherapien (z. B. CAR-T-Zellen gegen autoreaktive T-Zellen) gezielt die pathogene CD8^+ Population zu reduzieren – das ist allerdings noch nicht klinischer Alltag.
  • Ziel:
    • Vor allem die axonale Schädigung durch CD8^+ T-Zellen bremsen.
  1. „NK-Zell“-dominierter Typ
  • Therapieoptionen:
    • Zum Teil wird versucht, NK-Zellen in eine eher regulatorische Richtung zu lenken; konkrete Ansätze sind noch in Entwicklung.
    • Bei manchen Patienten könnte es sinnvoll sein, Therapien zu nutzen, die B-Zellen und (auto-)reaktive T-Zellen gleichermaßen regulieren, um ein ausbalanciertes Milieu zu schaffen.
  • Ziel:
    • Ungünstige NK-Zell-Aktivität senken oder aber „gute“ NK-Zell-Funktionen zu fördern (z. B. durch Interleukin-2-Varianten, welche low-dose-regulatorische NK-Zellen fördern, allerdings noch experimentell).
  1. B-Zell-getriebene Prozesse (in allen Typen relevant)
  • Da B-Zellen in jedem Phänotyp eine gewisse Rolle spielen, liegt bei vielen modernen Therapien (z. B. Ocrelizumab, Ofatumumab) ein Fokus auf der B-Zell-Depletion.
  • Insbesondere Patienten mit hohen B-Zell- und Plasmablasten-/Plasmazellzahlen (z. B. nachweisbar durch immunologische Marker) profitieren oft deutlich von diesen Ansätzen.

3. Welche Blutuntersuchungen sind notwendig?

Um den Immunstatus bzw. den Immunphänotyp eines MS-Patienten genauer zu erfassen, werden häufig folgende Untersuchungen durchgeführt:

  1. Differenzierte Immunphänotypisierung per Flowzytometrie
  • Ziel: Quantifizierung der verschiedenen Lymphozyten-Subtypen (CD4^+, CD8^+, CD19^+ für B-Zellen, CD16^+/CD56^+ für NK-Zellen usw.).
  • So kann man feststellen, ob z. B. ein erhöhter CD8^+ T-Zell-Anteil oder eine Verschiebung in den NK-Zell-Subpopulationen vorliegt.
  1. Bestimmung von Entzündungsmarkern
  • Beispiele: CRP, BSG (Blutsenkung), Zytokine wie IL-17, IFN-γ, TNF-α (teils nur in speziellen Laboren).
  • Diese Marker geben Hinweise auf den „Entzündungsdruck“ im Körper.
  1. B-Zell-spezifische Marker
  • Beispiele: CD19^+, CD20^+, CD27^+ (Gedächtnis-B-Zellen), ggf. Serum-Immunglobuline (IgG, IgM, IgA) und freie Leichtketten.
  • Vor allem relevant vor und während der Therapie mit B-Zell-depletierenden Medikamenten (um den Therapieerfolg bzw. das Repopulationstempo zu verfolgen).
  1. Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Serum
  • Ziel: Dieser Marker korreliert mit Neuroaxonalem Schaden und kann Hinweise auf die Aktivität der neurodegenerativen Prozesse geben.
  • NfL ist kein klassischer Immunmarker, wird aber immer wichtiger in der Verlaufsbeobachtung.
  1. Regelmäßige Blutbildkontrollen
  • Ziel: Überwachung von Lymphozytenzahl und -verteilung (speziell bei Therapien, die das Immunsystem unterdrücken).
  • Wichtig, um Gefahr von Infektionen abzuschätzen.

Zusammenfassung

  1. Einteilung in Immunphänotypen
  • Die MS kann grob in Subtypen eingeteilt werden, bei denen jeweils CD4^+ T-Zellen, CD8^+ T-Zellen oder NK-Zellen eine prägende Rolle spielen. Daneben haben B-Zellen und angeborene Immunzellen aber stets einen wichtigen Einfluss.
  1. Therapeutische Anpassung
  • Abhängig vom Immunphänotyp oder zumindest von der dominierenden Zellpopulation lassen sich Therapien gezielt auswählen (z. B. T-Zell-modulierende Ansätze, B-Zell-depletierende Therapien). Ein personalisierter Ansatz verspricht bessere Kontrolle über die schwelenden Entzündungsprozesse.
  1. Notwendige Blutuntersuchungen
  • Im Mittelpunkt steht die Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie, ergänzt durch Entzündungs- und B-Zell-spezifische Marker sowie Verlaufsparameter wie Neurofilament-Leichtketten.
  • Dies erlaubt eine engmaschige Kontrolle der Krankheitsaktivität und eine Bewertung des Therapieerfolgs.

Auf diese Weise kann man die Behandlung immer besser auf den individuellen Immunstatus des Patienten abstimmen und frühzeitig gegensteuern, wenn sich das Zellprofil oder die Entzündungsaktivität ändern.

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Gute Info.
Meiner Ansicht nach ein Querverweis,:
wenn nun zuviele Immunzellen durch die Depletierung zerstört werden, kann es vorkommen, dass Infektgetragene Substanzen durch die BHS eindringen können und so die Neuronen schädigen können.
Das ist die Gradwanderung der Therapien.
VG

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Genau solche Szenarien lassen sich durch die Phänotypisierung
beherrschen.
Wäre auch heutzutage schon möglich, wird nur nicht so gehandhabt.

Oder wurde bei jemandem bereits so oder ähnlich verfahren?

Wenn man sich den Teil ausdruckt und in einer zertifizierten
MS Ambulanz vorlegt kann das nur schwer ignoriert werden…

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Wenn das also primär eine PR Übung war und irgendwo ein Umdenken erreicht werden konnte, dann ist ja vielleicht ein Mehrwert geschaffen worden. Inhaltlich fand ich den Vortrag - bzw. die Publikation aus 2024, auf die der Vortrag basierte - etwas mau.

War m.E. im Kern das, was der Lehrstuhl von Prof. G bei Barts schon vor knapp 10 Jahren erforscht hatte, angereichert mit ein paar weiteren Biomarkern bzw. MRT Methoden zur Bildgebung, die aber noch Jahre davon entfernt sind ausgerollt zu werden.

Eine dedizierte Therapieforschung für PIRA besteht mittlerweile auch noch nicht außer den üblichen Konjunktiven „sollte“, „müsste“, „könnte“… Es gibt noch nicht mal vernünftige Studienendpunkte für eine entsprechende Forschung.

Stattdessen wird der eine BTK Inhibitor von Sanofi als „Gamechanger“ hochgelobt. Dabei hätte der Vortragende auch erwähnen können, wie mau es gerade um die Studien mit den anderen BTK I aussieht. Und selbst die eine Studie mit Tolebrutnib hat nicht eine direkte Wirkung auf die Mikroglia im Gehirn nachweisen können. „Wirkung“ ist einfach damit erklärt worden, daß: „die Behinderungsprogression in Abwesenheit von Schüben im Vergleich zu Plazebo geringer gewesen ist.“ Sonst nichts.

Wenn man diesen Vortrag also Bottom-line auf bestehende Therapiemöglichkeiten umlegen würde, dann wäre es m.E. wohl ratsam auf Liquorgängige Induktionstherapien zu setzen die B & T Zellen plattmachen wie z.B. Cladribin und irgendwas zu nehmen, um die Mitochondrien zu fördern wie Coenzym Q 10. ansonsten noch mal zehn Jahre abwarten und schauen, ob sich dann was getan hat…

Vielleicht bin ich jetzt auch zu negativ bei dem hier, aber als ich in Vorgängerforen vor einigen Jahren mal die gleichen pathologischen Mechanismen in einer Diskussion beschrieb, hatte ich eigentlich nicht gedacht, dass ich mich in 2025 immer noch auf dem gleichen Niveau der Forschung bewegen würde…

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Deshalb gibt es im Selbstzweifel bei zu hoher Wirkstofftherapie kein Durchwinken mM. nach.
Ein zu drastisches zerstören der gewissen B oder T Zellen könnte genauso bei manchen Patienten gefährlich sein. Ich spreche aus eigener Erfahrung.
In der Therapiezeit nach 2 M hatte ich einen schweren Infekt und es hat sich ein neuer Herd im Gehirn lt. MRT gebildet. Treten häufig bei den Therapien Infekte auf, könnte das MS Medi zu stark sein. Aber nur ein Verdacht meinerseits. Beim letzten MRT Scan im Jan. wurde kein neuer Herd gesichtet.
Lt. Neuro hat das keinen Zusammenhang.
Aber keiner kann es beweisen, nur der Patient kennt seinen Körper am besten.
VG

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Danke für den alten Link :).
Für mich klingt das nicht zu negativ, seit Jahren wird nicht tiefer auf das wirkliche Krankheitsgeschehen beim Patienten eingegangen. Im Grunde ist es so, wie das Monetäre immer funktioniert, man hat eine Maus (was auch immer – im übertragenen Sinn) und die wird gemolken, bis es nicht mehr geht. So entsteht zwar immer der Eindruck von etwas neuem – aber es ändert sich nichts.

Ich hatte vor Jahren mal mit meinem Neuro gesprochen, dass ich gern mit ihm tiefer in die Fehlabläufe im ZNS hineingehen würde und andere sicherlich auch. Er hatte mal in der Forschung gearbeitet und gleich entsetzt die Hände gehoben. Er sagte, so läuft das nicht, es gibt bestimmte Grundlagen und bestimmte Endpunkte, die vorgegeben sind und damit kann ein bisschen gemacht werden – aber nicht mit dem realen Krankheitsgeschehen. Du hast das ja alles anschaulich beschrieben.

Ich bin also nicht überrascht, dass nichts passiert, glücklich bin ich darüber aber natürlich auch nicht.

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Auf der ACTRIMS 2025 gab‘s ja fairerweise tatsächlich einen kleinen Fortschritt bei der Anwendung von weiteren Studienmesspunkten. Der :fire: angesagte PIRA Biomarker scheint wohl die „schwielende Läsion mit paramagnetischen Rändern“ (SEL) zu sein um das Risiko der Progredienz zu messen…und die neuen BTKi „Wunderwaffen“ sollen dann am wirksamsten sein, wenn es viele von diesen paramagnetischen Läsionen gibt… dann schauen wir erstmal, wie’s mit der Zulassung von Tolebritinib klappt…

Fairerweise sollte man sagen, dass bestehende Therapien wie Mavenclad auch nicht ohne Wirkung auf diese SELs bzw. deren Auswirkungen auf Gehirnatrophie sind…

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Thema geht weiter auf der diesjährigen AAN…

Tolebrutinib showed a clear reduction in disability accumulation versus teriflunomide despite no difference in relapses. Results are consistent with the hypothesis that acute focal inflammation and smoldering neuroinflammation are two distinct biological processes.

https://www.neurology.org/doi/abs/10.1212/WNL.0000000000210617

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